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电影是从约翰-纳什进入普林斯顿大学就读开始的。
约翰的个性孤僻，性格古怪，不擅长和人打交道，一心一意醉心于数学的研究，在新生见面会的第一天，他就和最强有力的竞争对手马丁-汉森正面对上了，并且毫不留情地将马丁嘲讽了一番，两个人都是著名的卡内基奖学金得主——往年该奖学金只有一个人获得，今年却破例由两个人共同获得，而且两个人将一起角逐惠勒研究所仅有一个的研究位置。
正当所有新生们都在享受着入学的欢快时，约翰却逃回了宿舍，只能躲在角落里露出羡慕的眼神。就在此时，约翰的舍友查尔斯-赫曼出现了，这位自诩为“浪子”的室友性格与约翰截然相反，放荡不羁、桀骜不驯，这几乎让约翰无所适从。
可是查尔斯的主动和强势却一步步引导着约翰走出了他的“舒适领域”，两个宛若南北极的独立个体，却意外地成为了朋友。
正当马丁享受着“战胜”他的同学，享受胜利带来的快感时；正当马丁和其他同学热衷于证明那些已有的理论，展示自己的才华……约翰却像是一个偏执狂患者，狂热地试图寻找自己的研究方向，试图寻找出一个全新的理论，在一个尚未被证明的领域之中寻求突破。他会研究橄榄球球员的比赛模式，研究鸽子们争抢面包屑的规模，研究一个女人追逐抢夺她钱包劫匪的模式……他人眼中，约翰看起来就像是一个“神经病”，天天对他冷嘲热讽，认为他只是一个彻头彻尾的输家、彻头彻尾的疯子。
虽然约翰从来不愿意服输，但在查尔斯面前，约翰却坦诚，其实马丁一而再再而三的成功也让他开始迷茫，甚至是恐惧——因为他就连博士论文的题目都想不出来。事实上，约翰一直在试图研究博弈论，希望能够取得突破。
可是约翰却被困在了自己的“原创理论”之中，就连毕业都成问题了。约翰就犹如困在了牢笼里的野兽，他甚至还是伤害自己，不小心撞到了窗户把手上，鲜血淋漓。查尔斯试图帮助约翰，但约翰却彷佛疯了一般，开始和查尔斯扭打起来，在失去理智的极致瞬间，查尔斯把约翰放在窗口边的桌子直接退了出去，狠狠砸在了地上，两个人双双畅快地大笑了起来。
约翰是整个数学系里的笑话，马丁等人每天享受着啤酒、享受着追逐女人的快乐，而约翰却被困在了自己的原创理论里，茫然自失，马丁他们总是喜欢捉弄约翰，鼓动着约翰在酒吧里去追逐那些最顶尖的美女，然后享受着约翰在美女面前出丑的瞬间，但不想，约翰却灵光一闪，突然就想明白了博弈论的真理！
酒吧里出现了五个美女，其中的金发美女无疑是众人的目标，而金发美女也享受着众人角逐的快乐。马丁一行人一共有四个人，再加上约翰，一共五个人，他们和五位美女正好搭配，于是他们都怂恿约翰去和金发美女搭讪，再一次捉弄约翰。不想，这却给了约翰灵感。
“如果所有人去追逐金发美女，结果一定全军覆没，谁也得不到她，然后我们去找她的女朋友们，她们也肯定会拒绝我们，因为没有人愿意成为第二选择。但如果没有人去追那个金发美女，我们之间既不互相侵犯，也没有羞辱到其他女孩，只有这样大家才能赢，也只有这样才能所有人都有上。床的机会。”
在亚当-史密斯的理论之中，最好的结果需要团队中的每一个人都做好自己的分内工作。但约翰却认为这是不完整的，因为最好的结果需要团队中的每一个人都对自己和对团体对有利的事。
这就是博弈论！
但是却没有人相信约翰，他们每一个人都觉得这只是最典型的约翰——他又一次疯了，但约翰却激昂无比地嚷嚷着，“博弈论，这就是博弈论，亚当-史密斯，他错了！”
狂热的约翰回到了宿舍，经过了冬天、春天和夏天，约翰撰写出了博弈论的论文！这篇仅仅只有二十七页的论文，取得了轰动的效应，因为这推翻了自亚当-史密斯以来一百五十年的经济理论基础，这也使得约翰一举成名，直接就进入了惠勒研究室，一夜之间登上巅峰！
此前始终对约翰冷嘲热讽的马丁，终于不得不低下了自己高傲的头颅。
尼古拉斯在观看的过程中十分专注，特别是不久之前“灵异第六感”的经历，让他今晚百分百地投入。在电影最开始的二十五分钟之内，他可以明显感觉到雨果对剧本的控制，以博弈论的问世为主线讲述故事，简单明快的结构将约翰从低谷攀升到高峰的过程用最简练的语言勾勒出来，不仅带出了一个小高潮，而且还将约翰-纳什这个角色完全塑造了起来。
一方面，雨果对于剧本的把控精彩异常，短短二十五分钟之内将出场人物控制在一定范围，不仅没有将故事讲成流水账，而且以小格局制造了引人入胜的效果；一方面，雨果的表演几乎是举手投足之间就将角色塑造了起来，神经、敏感、单纯、专注、脆弱、孤僻、善良，就连走路的姿势、说话的节奏和笑容的模样，都可以感受到那种细腻而真实的力量。
虽然是一部传记电影，但“美丽心灵”的开篇不仅丝毫不会冷场，而且还令人拍案叫绝。毕竟专辑电影最忌讳流水账了。相反，“美丽心灵”的开篇，超过了“死囚漫步”，甚至超过了“辛德勒的名单”，让人忍不住就想要继续往下看。
注意力重新回到了电影之上，转眼五年时间就过去了，约翰-纳什已经成为了惠勒研究室的中坚力量，他受邀来到了五角大楼，帮助军队破译从莫斯科方面拦截下来的密码。约翰用自己对数字的敏感，成功地破解了密码——这些都是经纬度，标志着进入美国边境的路线顺序。
约翰的出色表现让将军赞不绝口，他无意间注意到了二楼有人在注意自己，开口询问到，“大老板是谁？”
将军却没有理解约翰的意思，只是回答到，“你为国家贡献良多。”然后就让士兵把他送了出去，也不愿意泄露任何关于苏联的信息，只是径直让他离开了。
这已经是约翰在四年之内第二次前往五角大楼了，但他却始终只是破译密码的道具而已。报纸上总是可以看到苏联军力储备越来越雄厚的消息，欧洲大陆上纳。粹也越来越猖狂，约翰希望能够帮忙，但却没有途径——他只能替水坝做压力试验。
由于普林斯顿大学提供研究室和相关设备，作为交换，约翰被要求必须前往普林斯顿大学进行授课。约翰对此十分排斥，但却不得不妥协，只能郁闷前往。但出乎约翰的意料，那一堂课并没有想象中难熬，因为他遇到了艾丽西亚——这是一个聪慧而尖锐、睿智而固执的学生。
当查理兹和雨果同时出现在大屏幕上时，电影院里响起了哄笑声，甚至不少人开始吹起了口哨。这些人大部分都是雨果的熟人，所以他们也没有给雨果面子，毫不留情的起哄起来，让雨果和查理兹两个人着实哭笑不得。
授课结束之后，威廉-帕彻出现了——他此前在五角大楼时看到的那个男人，他自称是“大老板”，并且向约翰展示了他的警徽，他赫然是国防部的成员。威廉才一出场，现场又一次热闹了起来——这一次是因为莱昂纳多-迪卡普里奥。
威廉很快就折服了约翰，原子弹计划就是在他的监督下完成的，而当初朝日本投下的两颗原子弹，就是威廉负责执行的。这让约翰印象深刻。
威廉带着约翰来到了惠勒研究所旁边的一个地下秘密研究室，在那里有无数工作人员正在试图拦截破译来自苏联的信息。威廉表示，苏联现在正在尝试制作轻型原子弹，这让约翰联想到了他不久之前在五角大楼破译的信息，威廉要求约翰帮助他们破译苏联安插在美国的间谍所发布的信息——他们通过报纸和杂志来发布加密信息——在灾难发生之前去阻止这一切。
约翰同意了威廉的请求，他们在约翰左手植入了两极管，上面会定期更换密码，这是让约翰能够进入投信点的密码。于是，约翰正式成为了一名“间谍”。
在日常繁忙工作之中，艾丽西亚主动找上门，因为约翰缺席了今天的授课，而艾丽西亚则把约翰上一周留下的课题解决了，这完全出乎了约翰的意料。不过，艾丽西亚的解决方法是十分出色的，但答案却错了——这让自信满满的艾丽西亚也十分诧异。
意外还没有结束，艾丽西亚主动邀请约翰一起共进晚餐，这着实让约翰不知所措，甚至因为太过紧张而变得拘谨起来。但约翰最后还是点头答应了，让她留下了地址，准备周五接她一起共进晚餐。
首次约会，约翰就带着艾丽西亚出席了州长举办的私人宴会，盛装打扮的艾丽西亚貌若天仙，美艳而不可方物。